lunes, 3 de diciembre de 2007

EL RIÑON EN LAS DISPROTEINEMIAS Y PARAPROTEINEMIAS.-
Se presentan varios procesos renales en relación con alteraciones en la cantidad de proteinas normales (paraproteinemia) y en las que el organismo produce una proteina anómala (disproteinemia). La mayor parte de estos procesos se encuadran en las Gammapatias Monoclonales, que se caracterizan por una proliferación clonal de celulas plasmáticas que producenuna proteina homogenea de carácter monoclonal. Cada molécula de inmunoglobulina consta de cuatro cadenas polipeptídicas:dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, unidas entre sí por puentes disulfuro. Las cadenas ligeras se hallan situadas en los extremos de ambos brazos de la Y griega. Las diferentes inmunoglobulinas (que son glicoproteinas) se denominan en relación al tipo de cadena pesada y tenemos la G,A,M,D y E. Los tipos de cadenas ligeras son unicamente dos, kappa (?) y lambda (?). Habitualmente la monoclonalidad viene determinada por la producción decadenas ligeras. Además cuando estas circulan libremente y se filtran en unacantidad excesiva para ser reabsorbidas a nivel del túbulo proximal, medianteun mecanismo de endocitosis, aparecen en la orina. A esto se denominaproteinuria de Bence Jones. Su objetivación se hace mediante la inmunoelectroforesis. Aunque el proceso mayormente responsable de una proteinuria de BenceJones es el mieloma multiple, también se ha descrito en la amiloidosis AL, en lamacroglobulinemia de Waldestrom, en la enfermedad por depósito de cadenas ligeras y en la gammapatia monoclonal de significado incierto. La capacidad de las cadenas ligeras para producir daño renal depende de las propiedadesfisicoquímicas de las mismas. Casi cualquier parte del riñón puede ser dañada por el depósito de cadenas ligeras monoclonales. Así podemos considerar: Glomerulopatias Amiloidosis AL Enfermedad por depósito de cadenas ligeras Crioglobulinemia GN fibrilar Glomerulopatía inmunotactoide Afectación tubulointersticial Sindrome de Fanconi Riñón de mieloma (nefropatía por cilindros)Necrosis tubular aguda (tubulo proximal) Nefritis tubulo intersticial. Lesiones vasculares Proteinuria de Bence Jones asintomática Sindrome de hiperviscosidad
NEFROPATIA DEL MIELOMA MULTIPLE (MM).
El mieloma multiple es un “proceso inmunoproliferativo maligno de células plasmáticas por aumento de la síntesis anormal de inmunoglobulinas monoclonales y de cadenas ligeras como consecuencia de una proliferación clonal de celulas plasmáticas”. Estas celulas plasmáticas habitualmente se encuentran en la médula osea pero pueden estar formando un plasmocitoma ó incluso pueden estar presentes en el torrente sanguineo dando origen a una leucemia de celulas plasmáticas. Aproximadamente un 20% de los pacientes con MM desarrollará un fallo renal progresivo en el curso de la enfermedad mielomatosa. El cuadro mas característico es el llamado riñon de mieloma (nefropatía por cilindros) donde es esencial la presencia de cadenas ligeras en la orina. Es muy raro este cuadro si no hay cadenas ligeras en la orina. Cuando el aumento de cadenas ? ó ? filtradas supera la reabsorción proximal entonces se produce una proteinuria de cadenas ligeras que tienen un efecto tóxico tubular. Ademásprecipitan junto a las proteinas de Tamm Horsfall, formando cilindros con la consiguiente oclusión de la luz tubular (tubulos distales y colectores concilindros brillantes y fisurados). Alrededor de estos túbulos aparecen celulas multinucleares peritubulares con la consiguiente reacción intersticial. La concentración y el tipo de cadenas ligeras, la concentración (así como sucontenido en carbohidratos) de la proteina de Tamm-Horsfall, la deshidratación, la hipercalcemia, la toma de AINS, el empleo de contraste, el aumento de concentración de cloruro sódico en la orina (por tanto es perjudicial el empleo de diuréticas del asa) y el pH acido de la orina suponen un riesgo aumentado de que se desarrolle el llamado riñon de mieloma.
celula plasmática
Cilindros densos laminados
Celulas gigantes multinucleadas en pared tubular
Celulas inflamatorias intersticiales
Tubulos dilatados, atróficos y dilatados
? cadenas ligeras
? calcio
proteina de
daño tubular
Tamm-Horsfall
cilindros
deshidratación
? GFR
Otros procesos en relación con el Mieloma Multiple:
Disfunción tubular proximal:
También en relación con el aumento en la filtración de cadenas ligeras. La endocitosis de estas proteinas por las células tubulares proximales suponeun daño de la célula epitelial con el consiguiente sindrome de Fanconi. A su vezeste daño de las celulas del tubulo proximal condiciona un aumento de las cadenas ligeras que llegan al túbulo distal.
Amiloidosis AL:
Se presenta en un 10-15% de enfermos con mieloma. Se acompaña de sindrome nefrótico de tal forma que cuando un enfermo con mieloma desarrolla un sindrome nefrótico, hay que pensar en una afectacion amiloidótica. La etiopatogenia guarda relación con que las cadenas ? son fagocitadas por los macrófagos y convertidas en fibrillas Rojo Congo (+).
Hipercalcemia:
La hipercalcemia se acompaña de una vasoconstricción renal y aumenta latoxicidad de las cadenas ligeras con la consiguiente afectación tubular. Se handescrito cuadros incluso de diabetes nefrogénica. Puede producir una IRA (por vasoconstriccion).
Hiperuricemia aguda:
En relación al tratamiento quimioterápico se puede liberar mucho acido úrico y se puede producir una insuficiencia renal aguda.
Infección:
En un enfermo con mieloma se producen mas infecciones tanto sistémicascomo renales. La infección a su vez favorece la produccion de IRA.
Enfermedad por cadenas ligeras:
Es la presencia a nivel glomerular de nódulos mesangiales PAS (+) y RojoCongo (-). Son nódulos que microscópicamente recuerdan los nódulos de ladiabetes mellitus. Por inmunohistoquímica hay un claro predominio de cadenas? sobre ?. El cuadro clinico puede cursar con proteinuria, insuficiencia renal ehipertensión arterial. No es rara la presencia de un sindrome nefrótico ni la deuna hematuria.
Afectacion Renal Crónica:
En relación con una NTI crónica. Se presenta más en enfermos con proteinuriade cadenas ligeras ? ó en el mieloma tipo IgD. Suele haber presencia decelulas plasmáticas intersticiales.Cursa con insuficiencia renal, proteinuria e HTA. El diagnóstico del proceso de base (MM), en su conjunto, pasa por la clínica junto con los hallazgos del proteinograma, la inmunoelectroforesis en plasma y orina, la radiologia y por supuesto la punción medular (se considera positivacuando el porcentaje de celulas plasmáticas es superior al 10%).
El tratamiento es el propio del mieloma. Sigue siendo válida la combinación demelfalan y prednisona. En personas menores de 65 años y con un procesoagresivo se puede emplear una combinacion de vincristina, adriamicina ydexametasona que es la pauta VAD.Además hay que evitar la deshidratacion, la hipercalcemia, la hiperuricemia asi comola infeccion.Se ha podido preconizar la plasmaféresis pero no es un tratamiento habitual.
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM
Representa un 5% de las gammapatias monoclonales. Es una proliferación decélulas linfoides B anómalas con producción de IgM monoclonal. Afecta apersonas de edad avanzada y en un 70% son varones. Este incremento de la IgM condiciona procesos obstructivos vasculares por el aumento de la viscosidad plasmática. El sindrome de hiperviscosidad determina sintomas neurológicos (cefaleas,vertigos, accidentes cerebrovasculares), alteraciones visuales (perdida de visión, hemorragias y exudados retinianos), diátesis hemorragicas (epístasis, purpuras), manifestaciones cardiovasculares (hipervolemia, insuficienciacardiaca congestiva).
Anatomia Patológica:
La afectación renal es consecuencia de la presencia de agregados de IgM enlos capilares glomerulares. Se puede encontrar una hialinización glomerularcon atrofia tubular en relación a los cilindros. Junto a ello hay que considerar lapresencia de infiltrado intersticial crónico. Alrededor de un 15-20% de lospacientes desarrollan una amiloidosis AL.
Clinica:
Proteinuria moderada (salvo en la amiloidosis que se acompaña de sindrome nefrótico) con microhematuria. Aumento del tamaño renal. No suele haber insuficiencia renal salvo cuando hay amiloidosis.
Tratamiento:
Agentes alkelantes. Plasmaféresis (en el caso de marcada hiperviscosidad).
AMILOIDOSIS
Se trata del depósito extracelular de material proteico autólogo y fibrilar con estructura molecular terciaria en disposición ? plegada. Es un material inerte,insoluble y que produce organomegalia. Las cadenas polipeptídicas (fibrillas: 10-15 nm x 1 µm) que componen el material amiloide pueden ser: Amiloide A: proteínas de origen hepático (76 aa). Amiloide L: secuencia de aa similar a las cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Amiloide HD: aa similares a la beta2-microglobulina. Amiloide prealbúmina: ancianos, forma hereditaria.
Clasificación:
Amiloidosis AL que se puede presentar en relación con mieloma, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad por cadenas pesadas, ...Amiloidosis AA ó secundaria a infecciónes e inflamaciónes crónicas. Un proceso clásico ha sido la fiebre mediterránea.
Amiloidosis HD es una amiloidosis por B2microglobulina y que se presenta en personas tratadas con diálisis.
Diagnóstico:
Se requiere un alto indice de sospecha. Para el diagnóstico definitivo es clave encontrar depósitos que se tiñen con el Rojo Congo y que presentan una birrefringencia verde manzana del material con el microscopio de luzpolarizada. En el tipo AA la birrefringencia desaparece con permanganato potásico cosa que no sucede en el tipo AL. Por tanto para el diagnóstico es fundamental una biopsia. La biopsia renal es positiva en un 90% de los casos de amiloidosis, la biopsia rectal y el aspirado de grasa subcutánea abdominal en un 60-80%; la biopsia de encía en un 50% y la biopsia de piel en un 40%.
Tubulonormal
Infiltrado linfociticointersticial
Material subendotelialhialino homogeneo eosinófilo
Depositos de IgMpor IF
Una aproximación diagnóstica puede ser los hallazgos del ECG (descenso de los complejos y alteraciones en la conducción auriculoventricular). En el ecocardiograma se suele apreciar una imagen de infiltrado granular brillante en la pared ventricular izquierda y en el septum interventricular.En la gammagrafia, y mediante el marcaje del componente P (con I123), se puede determinar la presencia de amiloide. (el componente P está unido alamiloide).
Formacion de la substancia amiloide:
Inflamación crónica
Disproteinemia
Hígado
Cadenas ligeras
Proteína A
Macrófagos
Amiloide
Incidencia:
Es difícil de precisar por que no siempre se diagnostica. Se encuentra en el 3-4% de las biopsias renales. Se presenta en el 15-30% de las artritis reumatoides, en el 10-15% de los mielomas, en el 40% de la enfermedad deStill, etc...
Clínica:
Hepatoesplenomegalia con proteinuria.En el 50% de los casos la proteinuria es de rango nefrótico. Suele ser unsindrome nefrótico que cursa con un colesterol bajo.Es frecuente el desarrollo de una insuficiencia renal crónica progresiva. Aunque lo más frecuente es la afectación glomerular, ocasionalmente los depósitos son sobre todo tubulares dando una clinica de afectación tubular (acidosis tipo I, trastornos de concentración,..). Hay una mayor incidencia de trombosis de vena renal en relación con el sindrome nefrótico. Habitualmente cursa con hipotensión arterial aunque cuando predomina laafectación vascular puede cursar con HTA.
Anatomia Patológica:
Los riñones tienden a estar aumentados de tamaño salvo cuando predomina el daño vascular ó en situaciones de IRC terminal. En la biopsia renal se aprecia material amiloide en el mesangio en cantidad creciente. También amiloide en pared arteriolar.En fases iniciales puede dar imágenes sugestivas de GNM. Con microscopiooptico puede plantearse el diagnóstico diferencial con la nefropatía diabética. El diagnóstico definitivo mediante la tinción de Rojo Congo. Para conocer el tipode amiloide se hace mediante inmunohistoquímica. Al microscopio electrónico se aprecian fibrillas de 8-15 nm diámetro.
Tratamiento:
Evitar la causa en la amiloidosis AA.
En la amiloidosis AL: melfalan, ciclofosfamida, clorambucil ...y posteriormente trasplante de medula osea. La colchicina sobre todo en la amiloidosis AA en base a su eficacia en la fiebre mediterránea. El empleo de DMSO ha sido eficaz en animales pero no en humanos. En el síndrome nefrótico se recomiendan anticoagulantes ó al menos antiagregantes. Si se produce una insuficiencia cardíaca evitar dar digital (por arritmias).
Pronóstico:
En la amiloidosis AL la supervivencia es de 1-2 años desde el diagnóstico salvo que se pueda llegar a realizar un trasplante de medula osea.
En la amiloidosis AA de 1-10 años (según la causa).
Mieloma + amiloidosis AL: supervivencia menor de 6 meses salvo una adecuada respuesta a la quimioterapia y posterior trasplante de medula osea.
CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL (CME).
Las crioglobulinas son macromoléculas que precipitan con el frio y redisuelven al calentar. Están compuestas de inmunoglobulinas.De los tres tipos de crioglobulinemia, la mixta corresponde al tipo II en la que las crioglobulinas contienen una Ig policlonal IgG (Ag) y una Ig monoclonal IgM(Ac). Clasicamente se denomina esencial pero se ha descrito también como 2ª a una serie de procesos.
Así pués tenemos :
Lesiones nodulares
Amiloide Pared arterial
Fibrillas amiloides
Amiloide peritubular
MBGengrosada
Amiloidosis renal inicial
Glomerulo amiloidótico
Atrofia tubular y Fibrosis intersticial
Amiloide vascular
Amiloidosis renal avanzada
Primaria:
Crioglobulinemia mixta esencial.
Secundaria:
Enfermedades autoinmunes. Artritis reumatoide, Sjögren, tiroiditis, hepatitis. Asociada a infecciones:Hepatitis B y C, proceso estreptocócico, endocarditis. Asociado a enfermedades hematológicas: Mieloma, Waldenstrom, linfomas. Asociada a vasculitis sistémicas: LES, Schönlein-Henoch, endocarditis subaguda, poliarteritis. Asociada a GN idiopática.
Clínica de la CME:
Más frecuente en la mujer que en el hombre. En edades alrededor de los 50 a.Es un proceso idiopático aunque se plantea si no habrá tenido relación con el virus C de la hepatitis. El cuadro clinico puede ser similar al de una vasculitis (púrpura, Raynaud,artralgias, hepatopatía, esplenomegalia ...). Nefrológicamente suelen presentar un síndrome nefrítico ó bien una insuficiencia renal progresiva (con proteinuria, microhematuria e HTA). Frecuente descenso de C3 y C4.
Anatomia Patológica:
A nivel glomerular se puede apreciar proliferación endotelial y mesangial deforma difusa. Presencia de depósitos intracapilares de IgM y de IgG. Presencia de las llamadas “huellas dactilares” a nivel subendotelial.
Tratamiento de la CME:
Fundamentalmente corticoides junto con ciclofosfamida.¿Interferon alfa?. La duda surge porque sigue habiendo autores que relacionan este proceso con una infección previa por el virus C de la hepatitis en cuyo caso es de utilidad el interferón alfa.
NEFROPATÍA POR CADENAS LIGERAS
Es un proceso sistémico que en un 60-70% se asocia al mieloma y menos frecuentemente a linfoma ó a leucemia linfocítica crónica. Afecta a corazón, hígado, riñón y SNC.
Habitualmente se trata de una persona de 50-60 años con proteinuria (frecuente síndrome nefrótico). Fallo renal rápidamente progresivo ó progresión lenta hacia la insuficiencia renal. La inmunoelectroforesis en suero y orina suele ser negativa.
Anatomia Patológica:
Presencia de nódulos en mesangio ó bien proliferación mesangial ó bienglomérulos normales.
Inmunohistoquímica positiva para cadenas ligeras (? >> ?) en membrana basalglomerular, en membrana basal tubular y en los nódulos.Al microscopio electrónico se aprecian depósitos granulares ( a diferencia delcaracter fibrilar de la amiloidosis) en membrana basal glomerular y tubular.
Tratamiento:
Conservador o substitutivo. Tratar los procesos acompañantes.
GLOMERULOPATÍA FIBRILAR Y GLOMERULOPATIA INMUNOTACTOIDE
Depósito a nivel glomerular de material fibrilar y microtubular que pueden recordar al tejido amiloide pero Rojo Congo (-). Parece lógico considerarlos como un proceso unitario aunque hay autores que los consideran como procesos distintos. Es un proceso que se presenta sobre todo entre los 40 y 60 años. La forma fibrilar es igual en hombres que en mujeres pero la inmunotactoide es más frecuente en hombres que en mujeres (2:1).
Hematuria (microhematuria) junto con proteinuria siempre. Síndrome nefrótico en un 75% de los casos. Hipertensión arterial en 2/3 de los casos. Alteración de la función renal en el 50% de los casos en el momento del diagnóstico. Evoluciona hacia la IRC terminal en 5-10 años. Suele ser un proceso idiopático ó en relación a procesos linfoproliferativos, empleo de rifampicina en tuberculosos ó infecciones por citomegalovirus ó porHIV.
Anatomia patológica:Presencia de material “amiloide” mesangial con engrosamiento de la paredcapilar. Areas de necrosis glomerular con proliferacion celular y, a veces,semilunas. Por inmunofluorescencia: IgG y C3 en zonas de deposito (mesangio y paredcapilar).Con el microscopio electrónico se ven fibrillas mas largas que las amiloideas.Cuando estas fibrillas tienen una distribucion desordenada entonces hablamosde GN fibrilar.Cuando son ordenadas y conformando microtúbulos entonces hablamos de GNinmunotactoide.
Tratamiento:¿Quimioterapia? (en procesos linfoproliferativos).Son procesos que recurren tras trasplante renal.
2007

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